http://www.aislp.cz/cgi-bin/mvaihtml.cgi?ACT=dSP0000000026638
http://www.aislp.cz/cgi-bin/mvaihtml.cgi?ACT=dAE0000000026638
http://www.aislp.cz/cgi-bin/mvaihtml.cgi?ACT=dMa0000000026638


*

Start: http://milos.bobcik.sweb.cz/lek.php?kod=1

http://milos.bobcik.sweb.cz/miloš.bobčík.php

Další odkaz: http://milos.bobcik.sweb.cz/lek.php?kod=26639

Odkaz: http://www.centralnilekarna.cz/www/sites/8/site30338/public_html

media="all"/>AISLP

EU/1/03/261/001-002
Rp.
J05AF09

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

EMTRIVA 200 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 200 mg emtricitabinum.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

Každá tobolka o rozměrech 19,4 mm x 6,9 mm je tvořena matným bílým tělem a světle modrým matným víčkem. Na víčku každé tobolky je černě natištěn text "200 mg" a na těle je černě natištěno "GILEAD" a [logo Gilead].

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Přípravek Emtriva v kombinaci s dalšími antiretrovirovými přípravky je indikován k léčbě dospělých a dětí ve věku 4 měsíců a starších infikovaných HIV-1.

Tato indikace je založena na studiích s dosud neléčenými a již léčenými virologicky stabilními pacienty. Neexistují žádné zkušenosti s používáním tohoto přípravku u pacientů, jejichž současný režim je neúspěšný nebo u nichž neuspělo několik léčebných režimů (viz bod 5.1).

Při rozhodování o novém léčebném režimu u pacientů, u nichž již byl antiretrovirový režim neúspěšný, je nutné dobře zvážit typy mutací spojených s různými léčivými přípravky a historii léčby jednotlivých pacientů. Pokud je to možné, je vhodné přistoupit k testování rezistence.

4.2. Dávkování a způsob podání

Léčbu musí zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou HIV infekce.

Dávkování
Přípravek Emtriva 200 mg ve tvrdých tobolkách můžete užívat s jídlem i bez jídla.

Dospělí: Doporučená dávka přípravku Emtriva je jedna tvrdá tobolka 200 mg jednou denně, perorálně.

Jestliže pacient vynechá dávku přípravku a uplynulo méně než 12 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, měl by co nejdříve užít přípravek Emtriva s jídlem nebo bez jídla a vrátit se k normálnímu rozvrhu dávkování. Jestliže pacient vynechá dávku přípravku Emtriva a uplynulo více než 12 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván a je téměř čas pro užití další dávky, pacient nemá užít vynechanou dávku, ale jednoduše se vrátit k obvyklému rozvrhu dávkování.

Jestliže pacient zvrací do 1 hodiny po užití přípravku Emtriva, má užít další dávku. Jestliže pacient zvrací po více než 1 hodině po užití přípravku Emtriva, nemusí užít další dávku.

Zvláštní populace pacientů

Starší pacienti: Nejsou k dispozici žádné údaje o bezpečnosti a účinnosti přípravku u pacientů starších 65 let. Pokud však pacient netrpí renální insuficiencí, není potřeba doporučenou denní dávku upravovat.

Renální insuficience: Emtricitabin je eliminován renální exkrecí a expozice emtricitabinu byla výrazně zvýšena u pacientů s renální insuficiencí (viz bod 5.2). Dávku nebo interval mezi dávkami je nutné upravit u všech pacientů, u nichž je clearance kreatininu menší než 50 ml/min (viz bod 4.4).

Níže uvedená tabulka 1 obsahuje pokyny pro úpravu intervalu mezi dávkami pro 200 mg tvrdé tobolky podle stupně renální insuficience. Bezpečnost a účinnost těchto pokynů pro úpravu intervalu mezi dávkami nebyla klinicky hodnocena. Proto je nutné u takových pacientů pozorně sledovat klinickou odpověď na léčbu a funkci ledvin (viz bod 4.4).

Pacientům s renální insuficiencí lze též podávat perorální roztok Emtriva 10 mg/ml, a tím snížit denní dávku emtricitabinu. Údaje týkající se perorálního roztoku Emtriva 10 mg/ml najdete v příslušném souhrnu údajů o přípravku.

Tabulka 1: Pokyny pro interval mezi dávkami pro 200 mg tvrdé tobolky upravený podle hodnoty clearance kreatininu

Doporučený interval mezi dávkami pro tvrdé tobolky 200 mg při hodnotách
Clearance kreatininu (CLcr) (ml/min)

>= 50: Jedna 200 mg tvrdá tobolka každých 24 hodin;

30 - 49: Jedna 200 mg tvrdá tobolka každých 48 hodin;

15 - 29: Jedna 200 mg tvrdá tobolka každých 72 hodin;

< 15 (nefunkční ledviny, s nutností přerušované hemodialýzy)*: Jedna 200 mg tvrdá tobolka každých 96 hodin.

* Předpokládá se tříhodinová hemodialýza třikrát týdně, přičemž hemodialýzu je nutné zahájit po uplynutí alespoň dvanácti hodin od podání poslední dávky emtricitabinu.

Nebyla provedena žádná studie u pacientů s terminálním stadiem onemocnění ledvin (end-stage renal disease, ESRD), u kterých je prováděna jiná forma dialýzy, např. ambulantní peritoneální dialýza, a není možné doporučit dávkování.

Nejsou dostupné žádné údaje, na základě kterých by bylo možné doporučit dávkování u dětí s renální insuficiencí.

Jaterní insuficience: Nejsou dostupné žádné údaje, na základě kterých by bylo možné doporučit dávkování u pacientů s jaterní insuficiencí. Nicméně na základě minimálního metabolismu emtricitabinu a vylučování ledvinami je nepravděpodobné, že by bylo zapotřebí u pacientů s jaterní insuficiencí upravovat dávkování (viz bod 5.2).

Jestliže se přeruší léčba přípravkem Emtriva u pacientů současně infikovaných HIV a HBV, je třeba tyto pacienty pozorně sledovat z důvodu exacerbace hepatitidy (viz bod 4.4).

Pediatrická populace: Pro děti ve věku 4 měsíců a starších a mladistvé ve věku do 18 let s tělesnou hmotností alespoň 33 kg, kteří jsou schopni tvrdou tobolku spolknout, je doporučená dávka přípravku Emtriva jedna tvrdá tobolka 200 mg denně, perorálně.

Neexistují žádné údaje týkající se účinnosti a k dispozici jsou jenom velmi omezené údaje týkající se bezpečnosti emtricitabinu u dětí mladších 4 měsíců. Proto se nedoporučuje používání přípravku Emtriva u dětí mladších 4 měsíců (farmakokinetické údaje u této věkové skupiny viz bod 5.2).

Nejsou dostupné žádné údaje, na základě kterých by bylo možné doporučit dávkování u dětských pacientů s renální insuficiencí.

Způsob podání
Přípravek Emtriva 200 mg tvrdé tobolky se má užívat jednou denně, perorálně, s jídlem i bez jídla.

Přípravek Emtriva je rovněž k dispozici jako perorální roztok 10 mg/ml určený pro děti ve věku 4 měsíců a starších, pro děti a pacienty, kteří nejsou schopni polknout tvrdou tobolku a pro pacienty s renální insuficiencí. Údaje týkající se perorálního roztoku Emtriva 10 mg/ml najdete v příslušném souhrnu údajů o přípravku. Na základě rozdílů v biologické dostupnosti emtricitabinu ve formě tvrdých tobolek a ve formě perorálního roztoku by měl emtricitabin v dávce 240 mg podávaný jako perorální roztok zajistit obdobné plazmatické hladiny, jakých je dosaženo při podání emtricitabinu v dávce 200 mg ve formě tvrdé tobolky (viz bod 5.2).

4.3. Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecné: Emtricitabin se nedoporučuje jako monoterapie při léčbě HIV infekce. Musí být použit v kombinaci s dalšími antiretrovirovými látkami. Informace o antiretrovirových léčivech používaných v kombinovaných režimech jsou uvedeny v příslušných souhrnech údajů o přípravcích.

Souběžné podávání jiných léčivých přípravků: Přípravek Emtriva se nemá podávat s jinými léčivými přípravky obsahujícími emtricitabin nebo léčivými přípravky obsahujícími lamivudin.

Oportunní infekce: U pacientů, kterým je podáván emtricitabin nebo kteří podstupují jinou antiretrovirovou léčbu, se mohou i nadále vyvíjet oportunní infekce nebo mohou nastat jiné komplikace HIV infekce. Proto by měli být pod klinickým dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou pacientů trpících nemocemi souvisejícími s HIV.

Přenos HIV: Pacienti musí být informováni o skutečnosti, že nebylo prokázáno, že by antiretrovirová léčba, včetně emtricitabinu, zabraňovala riziku přenosu HIV pohlavním stykem nebo krví na jiné osoby. Musí být i nadále dodržována příslušná opatření. Pacienti by měli být rovněž informováni o tom, že emtricitabin HIV infekci neléčí.

Renální funkce: Emtricitabin je vylučován zejména ledvinami glomerulární filtrací a aktivní tubulární sekrecí. Expozice emtricitabinu může být výrazně zvýšena u pacientů s mírnou nebo těžkou renální insuficiencí (clearance kreatininu < 50 ml/min), kteří dostávají denní dávku 200 mg emtricitabinu v tvrdých tobolkách nebo 240 mg emtricitabinu ve formě perorálního roztoku. Proto musí být u všech pacientů s clearance kreatininu menší než 50 ml/min upraven interval mezi dávkami (při použití tvrdých tobolek Emtriva 200 mg) nebo snížena denní dávka emtricitabinu (při použití perorálního roztoku Emtriva 10 mg/ml). Bezpečnost a účinnost těchto pokynů pro úpravu intervalu mezi dávkami, uvedených v bodě 4.2, je založena pouze na farmakokinetických údajích a modelech s jednou dávkou a nebyla klinicky hodnocena. Z toho důvodu musí být u pacientů, kterým je emtricitabin podáván v delších intervalech, pozorně sledována klinická odpověď na léčbu a funkce ledvin (viz body 4.2 a 5.2).

Zvýšená opatrnost je nutná, je-li emtricitabin podáván v kombinaci s jinými léčivými přípravky, která jsou vylučována aktivní tubulární sekrecí, protože to může vést ke zvýšení sérových koncentrací emtricitabinu nebo souběžně podávaného léčivého přípravku z důvodu kompetice o cestu eliminace (viz bod 4.5).

Laktátová acidóza: Při použití nukleosidových analogů byla zaznamenána laktátová acidóza obvykle spojovaná s jaterní steatózou. Mezi časné příznaky (symptomatická hyperlaktátémie) patří benigní zažívací problémy (nevolnost, zvracení, bolest břicha), nespecifická únava, ztráta chuti k jídlu, úbytek tělesné hmotnosti, respirační příznaky (rychlé a/nebo hluboké dýchání) nebo neurologické příznaky (včetně oslabení motorických svalů). Laktátová acidóza se vyznačuje vysokou úmrtností a může být spojena s pankreatitidou, jaterním nebo ledvinným selháním. Laktátová acidóza se obvykle projevila po několika měsících léčby.
Pokud se objeví příznaky symptomatické hyperlaktátémie nebo metabolické/laktátové acidózy, progresivní hepatomegalie nebo při rychle se zvyšující hladině aminotransferáz, je nutné léčbu nukleosidovými analogy přerušit.
Je nutná zvýšená pozornost, jsou-li nukleosidové analogy podávány jakýmkoli pacientům (zvláště obézním ženám) s hepatomegalií, hepatitidou nebo jinými známými rizikovými faktory pro onemocnění jater a jaterní steatózu (včetně některých léčiv a alkoholu). Zvláštní riziko mohou představovat pacienti, kteří jsou současně infikováni hepatitidou C a jsou léčeni interferonem alfa a ribavirinem.
Pacienti, u nichž hrozí zvýšená rizika, musí být pozorně sledováni.

Lipodystrofie: U HIV pacientů je kombinovaná antiretrovirová terapie spojena s redistribucí tělesných tuků (lipodystrofie). Dlouhodobé důsledky nejsou v současné době známy. Znalosti mechanismu jsou neúplné. Existuje hypotéza o souvislosti mezi viscerální lipomatózou a inhibitory proteázy a mezi lipoatrofií a nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy. Vyšší riziko lipodystrofie je spojeno s individuálními faktory, jako je vyšší věk a s faktory souvisejícími s léky, např. dlouhodobější antiretrovirová léčba a související metabolické poruchy. Klinická vyšetření by měla obsahovat hodnocení tělesných znaků redistribuce tuků. Pozornost by měla být věnována měření množství sérových lipidů a glukózy v krvi nalačno. Poruchy lipidů by měly být adekvátně klinicky řešeny (viz bod 4.8).

Funkce jater: U pacientů s preexistující dysfunkcí jater, včetně chronické aktivní hepatitidy, se při kombinované antiretrovirové terapii projevuje zvýšená četnost abnormální funkce jater a je třeba takové pacienty sledovat obvyklým způsobem. U pacientů s chronickou hepatitidou B nebo C, kteří užívají kombinovanou antiretrovirovou terapii, existuje zvýšené riziko vzniku těžkých a případně i smrtelných jaterních nežádoucích příhod. V případě souběžné antivirové léčby hepatitidy B nebo C prostudujte rovněž příslušné souhrny údajů o daném léčivém přípravku.

Pokud se u takových pacientů prokáže exacerbace jaterního onemocnění, musí být zváženo dočasné nebo trvalé přerušení léčby.

Pacienti, kteří jsou současně infikováni virem hepatitidy B (HBV): Emtricitabin působí in vitro aktivně proti HBV. Dostupné údaje o účinnosti a bezpečnosti emtricitabinu (200 mg tvrdá tobolka jedenkrát denně) u pacientů infikovaných současně HIV a HBV jsou ale omezené. Podávání emtricitabinu u pacientů s chronickou infekcí HBV indukuje v motivu YMDD stejný typ mutace, jaký je pozorován při léčbě lamivudinem. Tato mutace YMDD způsobuje rezistenci jak k emtricitabinu, tak k lamivudinu.

Pacienti infikovaní současně HIV a HBV by měli být pozorně klinicky i laboratorně sledováni po dobu alespoň několika měsíců po skončení léčby emtricitabinem, aby byla vyloučena exacerbace hepatitidy. Takové exacerbace byly zjištěny po přerušení léčby emtricitabinem u pacientů infikovaných HBV bez souběžné HIV infekce a primárně se projevily zvýšenou sérovou hladinou alanin aminotransferázy (ALT) a opětovným výskytem HBV DNA. U některých z těchto pacientů byla reaktivace HBV spojena se závažnějším jaterním onemocněním včetně dekompenzace a selhání jater. Pro určení toho, zda-li opakované zahájení léčby emtricitabinem změní průběh poléčebné exacerbace hepatitidy, neexistuje dostatek důkazů. U pacientů s pokročilým onemocněním jater nebo cirhózou se přerušení léčby nedoporučuje, protože exacerbace hepatitidy po přerušení léčby může vést k dekompenzaci jater.

Mitochondriální dysfunkce: Bylo prokázáno jak in vitro tak in vivo, že nukleosidové a nukleotidové analogy způsobují poškození mitochondrií různého stupně. Existují údaje o mitochondriální dysfunkci u HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analogů nukleosidů. Nejdůležitějšími udávanými nežádoucími příhodami jsou hematologické poruchy (anémie, neutropenie) a metabolické poruchy (hyperlaktátémie, hyperlipasémie). Tyto příhody jsou často pouze přechodné. Byly hlášeny i některé neurologické poruchy s pozdním nástupem (hypertonie, křeče, neobvyklé chování). V současné době není známo, zda jsou neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Každé dítě, které bylo in utero vystaveno působení analogů nukleosidů a nukleotidů, a to i HIV negativní děti, musí být klinicky i laboratorně sledováno a v případě relevantních známek nebo příznaků musí projít úplným vyšetřením na možnou mitochondriální dysfunkci. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní doporučení užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV.

Syndrom imunitní reaktivace: Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (combination antiretroviral therapy, CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis jirovecii. Jakékoli příznaky zánětu by měly být vyhodnoceny a v případě potřeby by měla být zahájena příslušná léčba.

Osteonekróza: Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Starší pacienti: Přípravek Emtriva nebyl zkoumán u pacientů starších 65 let. Snížená funkce ledvin je u starších pacientů pravděpodobnější, proto je nutná zvýšená opatrnost při léčbě starších pacientů přípravkem Emtriva.

Pediatrická populace: Kromě nežádoucích účinků vyskytujících se u dospělých v klinických studiích u dětských pacientů infikovaných HIV se objevovala častěji anémie a změna zabarvení kůže (viz bod 4.8).

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

In vitro emtricitabin nezpomaloval metabolismus zprostředkovaný žádným z následujících lidských izoforem CYP450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4. Emtricitabin nezpůsobil inhibici enzymu zodpovídajícího za glukuronidaci. Na základě výsledků těchto pokusů in vitro a známé cesty eliminace emtricitabinu jsou velmi málo pravděpodobné interakce emtricitabinu s jinými léčivými přípravky zprostředkované CYP450.

Nebyly zaznamenány žádné klinicky významné interakce při podávání emtricitabinu souběžně s indinavirem, zidovudinem, stavudinem, famciclovirem nebo tenofovir-disoproxyl-fumarátem.

Emtricitabin je vylučován primárně glomerulární filtrací a aktivní tubulární sekrecí. S výjimkou famcicloviru a tenofovir-disoproxyl-fumarátu nebyl hodnocen vliv souběžného podávání emtricitabinu s dalšími léčivými přípravky, které jsou vylučovány ledvinami, nebo o nichž je známo, že ovlivňují funkci ledvin. Souběžné podávání emtricitabinu s dalšími léčivými přípravky, které jsou vylučovány aktivní tubulární sekrecí, může vést ke zvýšeným sérovým koncentracím emtricitabinu nebo souběžně podávaného léčivého přípravku z důvodu kompetice o tuto cestu eliminace.

Neexistují dosud žádné klinické zkušenosti se souběžným podáváním cytidinových analogů. Z toho důvodu zatím nelze podávání emtricitabinu v kombinaci s lamivudinem nebo zalcitabinem pro léčbu HIV infekce doporučit.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje získané ze středně velkého souboru těhotných žen (mezi 300-1000 ukončených těhotenství) nenaznačují žádné malformační účinky nebo fetální / neonatální toxicitu spojené s emtricitabinem.

Studie na zvířatech neprokazují reprodukční toxicitu. Podávání emtricitabinu v těhotenství lze zvážit, pokud je to nezbytně nutné.

Kojení
Bylo prokázáno, že se emtricitabin vylučuje do lidského mateřského mléka. Informace o účincích emtricitabinu na novorozence / děti jsou nedostatečné. Proto se přípravek Emtriva během kojení nemá podávat.

Jako obecné pravidlo se doporučuje, aby ženy infikované HIV za žádných okolností nekojily své děti, aby nedošlo k přenosu HIV na kojence.

Fertilita
O účincích emtricitabinu u lidí nejsou k dispozici žádné údaje. Studie na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky emtricitabinu na fertilitu.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.
Pacienti by však měli být informováni o tom, že při léčbě emtricitabinem byly zaznamenány závratě.

4.8. Nežádoucí účinky

a.) Shrnutí profilu bezpečnosti
V klinických studiích u dospělých infikovaných HIV byly nejčastěji se vyskytujícími nežádoucími účinky emtricitabinu průjem (14,0%), bolest hlavy (10,2%), zvýšená kreatinkináza (10,2%) a nausea (10,0%). Kromě nežádoucích účinků popsaných u dospělých se v klinických studiích u dětských pacientů infikovaných HIV objevovala častěji anémie (9,5%) a změna zabarvení kůže (31,8%).

S podáváním emtricitabinu bývá spojována laktátová acidóza, závažná hepatomegalie se steatózou a lipodystrofie (viz body 4.4 a 4.8c).

Kombinovaná antiretrovirová terapie je spojena s redistribucí tělesného tuku (lipodystrofie) u HIV pacientů, včetně úbytku periferního a obličejového podkožního tuku, zvýšeným množstvím nitrobřišního a viscerálního tuku, hypertrofie prsů a kumulace tuků v zadní části krku (býčí šíje) (viz bod 4.4).

Přerušení léčby přípravkem Emtriva může být u pacientů současně infikovaných HIV a HBV spojeno s těžkou akutní exacerbací hepatitidy (viz bod 4.4).

b.) Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Hodnocení nežádoucích účinků z údajů klinických studií je založeno na zkušenostech získaných ze tří studií prováděných u dospělých (n = 1479) a ze tří studií prováděných u dětí (n = 169). V případě studií u dospělých osob dostávalo 1039 dosud neléčených a 440 již léčených pacientů emtricitabin (n = 814) nebo jiný léčivý přípravek jako komparátor (n = 665) po dobu 48 týdnů v kombinaci s jinými antiretrovirovými léčivými přípravky.

Nežádoucí účinky pocházející ze zkušeností získaných v klinických studiích a z postmarketingových zkušeností, u kterých vzniklo podezření (i pouhá možnost), že souvisí s danou léčbou u dospělých, jsou uvedeny dále v tabulce 2 v rozdělení podle orgánových systémů a četnosti.
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Četnosti jsou definovány jako velmi časté (>= 1/10), časté (>= 1/100 až < 1/10) nebo méně časté (>= 1/1000 až < 1/100).

Tabulka 2: Tabulkový přehled nežádoucích účinků spojovaných s emtricitabinem na základě zkušeností z klinických studií a postmarketingových zkušeností

Poruchy krve a lymfatického systému:
Časté: neutropenie.
Méně časté: anémie(2).

Poruchy imunitního systému:
Časté: alergické reakce.

Poruchy metabolismu a výživy:
Časté: hypertriglyceridémie, hyperglykémie.

Psychiatrické poruchy:
Časté: nespavost, neobvyklé sny.

Poruchy nervového systému:
Velmi časté: bolest hlavy.
Časté: závratě.

Gastrointestinální poruchy:
Velmi časté: průjem, nausea.
Časté: zvýšená amyláza, včetně zvýšené pankreatické amylázy, zvýšené sérové lipázy, zvracení, bolest břicha, dyspepsie.

Poruchy jater a žlučových cest:
Časté: hyperbilirubinemie, zvýšená sérová aspartát aminotransferáza (AST) a/nebo zvýšená sérová alanin aminotransferáza (ALT), hyperbilirubinémie.

Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Časté: vesikulobulózní vyrážka, pustulózní vyrážka, makulopapulózní vyrážka, vyrážka, svědění, kopřivka, změna zabarvení kůže (zvýšená pigmentace)(1,2).
Méně časté: angioedém(3).

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:
Velmi časté: zvýšená kreatinkináza.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
Časté: bolest, astenie.

1 Další podrobnosti viz bod c. Popis vybraných nežádoucích účinků.
2 Po podání emtricitabinu dětským pacientům se často vyskytovala anémie a velmi často změna zabarvení kůže (zvýšená pigmentace) (viz bod d.).
3 Tento nežádoucí účinek, který byl identifikován během postmarketingového sledování, nebyl pozorován v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích u dospělých nebo v klinických studiích s emtricitabinem u dětských HIV pacientů. Kategorie četnosti méně časté byla odhadnuta podle statistického výpočtu založeného na celkovém počtu pacientů, kteří užívali emtricitabin v těchto klinických studiích (n = 1563).

c.) Popis vybraných nežádoucích účinků
Změna zabarvení kůže (zvýšená pigmentace): Změna zabarvení kůže, patrná jako hyperpigmentace zejména na dlaních a/nebo chodidlech, byla většinou mírného charakteru, asymptomatická a bez výraznějšího klinického významu. Mechanismus není znám.

Lipidy, lipodystrofie a metabolické abnormality: Kombinovaná antiretrovirová terapie je spojena s metabolickými abnormalitami, jako např. hypertriglyceridémie, hypercholesterolémie, inzulínová rezistence, hyperglykémie a hyperlaktátémie (viz bod 4.4).

Kombinovaná antiretrovirová terapie je spojena s redistribucí tělesného tuku (lipodystrofie) u HIV pacientů, včetně úbytku periferního a obličejového podkožního tuku, zvýšeným množstvím nitrobřišního a viscerálního tuku, zvětšením poprsí a akumulací dorzálně-cervikálního tuku (buvolí hrb) (viz bod 4.4).

Syndrom imunitní reaktivace: Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce (viz bod 4.4).

Osteonekróza: Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).

Laktátová acidóza a závažná hepatomegalie spojená se steatózou: Při používání nukleosidových analogů byla zaznamenána laktátová acidóza obvykle spojená s jaterní steatózou (viz bod 4.4).

d.) Pediatrická populace
Hodnocení nežádoucích účinků u dětských pacientů z údajů klinických studií je založeno na zkušenostech získaných ze tří studií prováděných u dětí (n=169), v nichž dostávalo 123 dosud neléčených a 46 již léčených dětských pacientů infikovaných HIV ve věku od 4 měsíců do 18 let emtricitabin v kombinaci s dalšími antiretrovirovými přípravky.

Kromě nežádoucích účinků popsaných u dospělých (viz bod b.) byly u dětských pacientů častěji pozorovány následující nežádoucí účinky: u dětských pacientů byla častá anémie (9,5%) a velmi častá změna zabarvení kůže (zvýšená pigmentace) (31,8%).

e). Další zvláštní populace pacientů

Starší pacienti: Přípravek Emtriva nebyl zkoumán u pacientů starších 65 let. Snížená funkce ledvin je u starších pacientů pravděpodobnější, proto je nutná zvýšená opatrnost při léčbě starších pacientů přípravkem Emtriva (viz bod 4.2).

Pacienti s poruchou funkce ledvin: Emtricitabin je eliminován renální exkrecí a expozice emtricitabinu byla výrazně zvýšena u pacientů s renální insuficiencí. Dávku nebo interval mezi dávkami je nutné upravit u všech pacientů, u nichž je clearance kreatininu menší než 50 ml/min (viz body 4.2, 4.4 a 5.2).

Pacienti současně infikovaní HIV/HBV: Nežádoucí účinky u pacientů infikovaných současně HBV jsou podobné jako účinky pozorované u pacientů infikovaných HIV bez současné HBV infekce. Podle očekávání se zvýšené AST a ALT objevují u těchto pacientů častěji než obecně u HIV infikované populace.

Exacerbace hepatitidy po přerušení léčby: U HIV pacientů současně infikovaných HBV se po přerušení léčby mohou objevit exacerbace hepatitidy (viz bod 4.4).

4.9. Předávkování

Podávání emtricitabinu až do dávky 1200 mg je spojeno s nežádoucími účinky uvedenými výše (viz bod 4.8).

Pokud dojde k předávkování, měly by být u pacienta sledovány příznaky toxicity a v případě potřeby zahájena standardní podpůrná léčba.

Až 30% dávky emtricitabinu může být odstraněno hemodialýzou. Není známo, zda může být emtricitabin odstraněn peritoneální dialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Nukleosidové a nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy.
ATC kód: J05AF09.

Mechanismus působení a farmakodynamické účinky:
Emtricitabin je syntetický nukleosidový analog cytidinu se specifickým účinkem na lidský virus imunodeficitu (HIV-1 a HIV-2) a virus hepatitidy B (HBV).

Emtricitabin je fosforylován buněčnými enzymy a vzniká emtricitabin 5'-trifosfát, který kompetitivně inhibuje reverzní transkriptázu HIV-1, což vede k ukončení DNA řetězce. Emtricitabin je slabý inhibitor savčí DNA polymerázy alfa, beta a epsilon a mitochondriální DNA polymerázy gama.

In vitro emtricitabin neprojevil cytotoxické účinky na periferní krevní mononukleární buňky (peripheral blood mononuclear cells, PBMCs), vytvořené buněčné linie lymfocytů a monocytomakrofágů nebo progenitorní buňky kostní dřeně. In vitro ani in vivo nebyly zaznamenány žádné toxické účinky na mitochondrie.

Antivirová aktivita in vitro: 50% hodnota inhibiční koncentrace (IC50) emtricitabinu oproti laboratorním a klinickým izolátům HIV-1 byla v rozmezí 0,0013 až 0,5 µmol/l. V kombinovaných studiích emtricitabinu s inhibitory proteázy, nukleosidovými, nukleotidovými a nenukleosidovými analogovými inhibitory HIV reverzní transkriptázy byl zaznamenán aditivní až synergický efekt.
Většina těchto kombinací nebyla zkoumána u lidí.

Při testování aktivity s laboratorními kmeny HBV byla 50% hodnota inhibiční koncentrace (IC50) emtricitabinu v rozmezí 0,01 až 0,04 µmol/l.

Rezistence: HIV-1 rezistence k emtricitabinu se vyvíjí jako důsledek změn v kodonu 184, následkem čehož se methionin mění na valin (byl pozorován také intermediát izoleucinu) HIV reverzní transkriptázy. Tato HIV-1 mutace byla pozorována in vitro a u pacientů infikovaných HIV-1.

Viry rezistentní k emtricitabinu byly křížově rezistentní k lamivudinu, ale zachovaly si citlivost na ostatní nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NRTIs) (zidovudin, stavudin, tenofovir, abacavir, didanosin a zalcitabin), na všechny nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTIs) a všechny inhibitory proteázy (protease inhibitors, PIs). Viry rezistentní k zidovudinu, zalcitabinu, didanosinu a NNRTI si zachovaly citlivost na emtricitabin (IC50 = 0,002 µmol/l až 0,08 µmol/l).

Klinická účinnost a bezpečnost:
Emtricitabin v kombinaci s ostatními antiretrovirovými látkami, včetně nukleosidových analogů, nenukleosidových analogů a inhibitorů proteázy, se v případě HIV infekce ukázal jako účinný při léčbě dosud neléčených a již léčených virologicky stabilních pacientů.
Neexistují žádné zkušenosti s používáním emtricitabinu u pacientů, kde není současný režim úspěšný nebo u kterých selhalo více režimů.

Při antiretrovirové léčbě dosud neléčených dospělých byl emtricitabin výrazně účinnější než stavudin, kdy byly oba léčivé přípravky podávány v kombinaci s didanosinem a efavirenzem po dobu 48 týdnů.
Pokud se nevyvinula mutace M184V/I, neprokázaly fenotypové analýzy žádné výrazné změny v citlivosti k emtricitabinu.

U již léčených virologicky stabilních dospělých pacientů se ukázalo, že emtricitabin v kombinaci s NRTI (stavudin nebo zidovudin) a inhibitorem proteázy (PI) nebo NNRTI není o nic méně účinný než lamivudin vzhledem k poměru reagujících osob (< 400 kopií/ml) po dobu 48 týdnů (77% emtricitabin, 82% lamivudin). Ve druhé studii pak byly z již léčených dospělých pacientů v režimu stabilní vysoce aktivní antiretrovirové terapie (highly active antiretroviral therapy, HAART) na bázi PI náhodně vybráni pacienti do dvou skupin. Jedna skupina dostávala jednou denně režim obsahující emtricitabin a druhá skupina pokračovala v PI-HAART režimu. Léčba v délce 48 týdnů ukázala v případě režimu s emtricitabinem stejný podíl pacientů s HIV RNA < 400 kopií/ml (94% emtricitabin oproti 92%) a větší podíl pacientů s HIV RNA < 50 kopií/ml (95% emtricitabin oproti 87%) v porovnání s pacienty, u nichž pokračoval režim PI-HAART.

Pediatrická populace: U kojenců a dětí starších 4 měsíců většina pacientů dosáhla nebo si udržela úplné potlačení plazmatické HIV-1 RNA po dobu 48 týdnů (89% dosáhlo <= 400 kopií/ml a 77% dosáhlo <= 50 kopií/ml).

Neexistují žádné klinické zkušenosti s používáním emtricitabinu u kojenců mladších 4 měsíců.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce: Emtricitabin se po perorálním podání rychle a rozsáhle absorbuje, přičemž nejvyšších plazmatických koncentrací dosahuje asi za 1 až 2 hodiny po podání dávky. U 20 HIV infikovaných pacientů, kterým byla podávána dávka 200 mg emtricitabinu ve formě tvrdých tobolek jedenkrát denně, byla ustálená vrcholová plazmatická koncentrace emtricitabinu (Cmax) 1,8 +- 0,7 µg/ml, nejnižší koncentrace (Cmin) 0,09 +- 0,07 µg/ml a plocha pod křivkou plazmatické koncentrace při 24 hodinovém intervalu mezi dávkami (AUC) 10,0 +- 3,1 µg-h/ml. Ustálené nejnižší plazmatické koncentrace dosáhly v porovnání s hodnotami IC90 in vitro pro anti-HIV aktivitu hodnot přibližně čtyřikrát vyšších.

Absolutní biologická dostupnost emtricitabinu z tvrdých tobolek Emtriva 200 mg byla odhadována na 93% a absolutní biologická dostupnost z perorálního roztoku Emtriva 10 mg/ml byla odhadována na 75%.

Pilotní studie u dětí a závěrečná studie bioekvivalence u dospělých prokázala, že perorální roztok Emtriva 10 mg/ml dosahuje přibližně 80% biologické dostupnosti tvrdých tobolek Emtriva 200 mg. Důvod tohoto rozdílu není znám. Z důvodu tohoto rozdílu v biologické dostupnosti by měla dávka 240 mg emtricitabinu podávaného jako perorální roztok dosahovat podobných plazmatických hodnot jako dávka 200 mg emtricitabinu tvrdé tobolky. Proto mohou děti, jejichž hmotnost dosahuje alespoň 33 kg, dostávat jednu tvrdou tobolku 200 mg denně nebo perorální roztok do maximální dávky 240 mg (24 ml) jednou denně.

Podávání tvrdých tobolek Emtriva 200 mg společně s velmi tučným jídlem nebo podávání perorálního roztoku Emtriva 10 mg/ml s nízkotučným nebo velmi tučným jídlem neovlivnilo systémové působení emtricitabinu (AUC0-nekonečno); proto mohou být tvrdé tobolky Emtriva 200 mg a perorální roztok Emtriva 10 mg/ml podávány s jídlem nebo bez jídla.

Distribuce: In vitro byla vazba emtricitabinu na lidské plazmatické proteiny < 4% a probíhala nezávisle na koncentraci v rozmezí 0,02 až 200 µg/ml. Poměr střední hodnoty koncentrace plazmy a krve byl přibližně 1,0 a poměr střední hodnoty koncentrace spermatu a plazmy přibližně 4,0.

Zjevný objem distribuce po intravenózním podání emtricitabinu dosahoval 1,4 +- 0,3 l/kg, což naznačuje, že emtricitabin se po celém lidském organismu široce distribuuje v buněčných i mimobuněčných tekutinách.

Biotransformace: Metabolismus emtricitabinu je omezený. Biotransformace emtricitabinu zahrnuje oxidaci poloviny thiolu, přičemž vzniká 3'-sulfoxid diastereoisomer (přibližně 9% dávky), a konjugaci s kyselinou glukuronovou, přičemž vzniká 2'-O-glukuronid (přibližně 4% dávky). In vitro emtricitabin netlumil metabolismus léků zprostředkovaný následujícími lidskými izoenzymy CYP450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4.

Emtricitabin rovněž netlumil uridin-5'-difosfoglukuronyl transferázu, enzym zodpovídající za glukuronidaci.

Eliminace: Emtricitabin je primárně vylučován ledvinami, přičemž celá dávka se objeví částečně v moči (přibližně 86%) a částečně ve stolici (přibližně 14%). Třináct procent dávky emtricitabinu se objevilo v moči jako tři metabolity. Průměrná systémová clearance emtricitabinu dosahovala 307 ml/min (4,03 ml/min/kg). Po perorálním podání je poločas eliminace emtricitabinu přibližně 10 hodin.

Linearita/nelinearita: Farmakokinetické vlastnosti emtricitabinu odpovídají velikosti dávky v rozmezí 25 až 200 mg po jednorázovém nebo opakovaném podání.

Nitrobuněčné farmakokinetické vlastnosti: V rámci klinické studie činil nitrobuněčný poločas emtricitabin-trifosfátu v periferních krevních mononukleárních buňkách 39 hodin. Hladiny nitrobuněčného trifosfátu se zvyšovaly s dávkováním, ale stabilizovaného stavu dosahovaly při dávkách 200 mg a vyšších.

Dospělé osoby s renální insuficiencí: Byly stanoveny farmakokinetické parametry po podání jednorázové dávky 200 mg emtricitabinu tvrdé tobolky 30 HIV neinfikovaným osobám s různým stupněm renální insuficience. Osoby byly zařazeny do skupin podle výchozí clearance kreatininu (více než 80 ml/min normální funkce; 50 až 80 ml/min mírná porucha; 30 až 49 ml/min střední porucha; méně než 30 ml/min těžká porucha; méně než 15 ml/min nefunkční ledviny s nutností hemodialýzy).

Systémové působení emtricitabinu (průměr +- směrodatná odchylka) se zvýšilo z 11,8 +- 2,9 µg-h/ml u osob s normální funkcí ledvin na 19,9 +- 1,1 u pacientů s mírnou poruchou, na 25,0 +- 5,7 u pacientů se střední poruchou a na 34,0 +- 2,1 µg-h/ml u pacientů s těžkou poruchou ledvin.

U pacientů s ESRD na hemodialýze se přibližně 30% dávky emtricitabinu objevilo v průběhu tříhodinové dialýzy v dialyzátu, přičemž dialýza začala 1,5 hodiny po podání emtricitabinu (průtok krve 400 ml/min a průtok dialyzátu přibližně 600 ml/min).

Hepatická insuficience: Farmakokinetické vlastnosti emtricitabinu nebyly u HBV neinfikovaných osob s různým stupněm hepatické insuficience studovány. Obecně byly farmakokinetické vlastnosti emtricitabinu u HBV infikovaných osob podobné jako farmakokinetické vlastnosti u zdravých osob a u HIV infikovaných osob.

Věk: Farmakokinetické údaje u starších pacientů (ve věku nad 65 let) nejsou dostupné.

Pohlaví: Ačkoliv byly průměrné hodnoty Cmax a Cmin přibližně o 20% vyšší a průměrné hodnoty AUC o 16% vyšší u žen v porovnání s muži, nebyl tento rozdíl považován za klinicky významný.

Etnikum: Žádný klinicky důležitý farmakokinetický rozdíl z důvodu etnického původu nebyl zjištěn.

Pediatrická populace: Obecně jsou farmakokinetické vlastnosti emtricitabinu u kojenců, dětí a mladistvých (ve věku 4 měsíců až 18 let) podobné jako farmakokinetické vlastnosti emtricitabinu u dospělých osob.

Průměrná AUC u 77 kojenců, dětí a mladistvých, kterým byla podávána dávka 6 mg/kg emtricitabinu jedenkrát denně ve formě perorálního roztoku nebo kterým byla podávána dávka 200 mg emtricitabinu ve formě tvrdých tobolek jedenkrát denně, byla podobná průměrné AUC u 20 dospělých, kterým byla podávána dávka 200 mg ve formě tvrdých tobolek jedenkrát denně, 10,0 µg-h/ml.

V otevřené, nesrovnávací studii byly získány farmakokinetické údaje u 20 novorozenců HIV infikovaných matek, kteří dostávali ve dvou 4-denních cyklech perorální roztok emtricitabinu od prvního týdne života do věku 3 měsíců v dávce 3 mg/kg jednou denně. To je poloviční dávka schválené dávky pro děti ve věku 4 měsíců a starších (6 mg/kg). Zjevná celková tělesná clearance při ustáleném stavu (CL/F) se zvyšovala s věkem v rámci tohoto 3 měsíčního období s odpovídajícím snížením AUC. Plazmatická expozice emtricitabinu (AUC) u dětí ve věku do 3 měsíců, kterým bylo podáváno 3 mg/kg emtricitabinu jednou denně byla podobná, jako u denních dávek 6 mg/kg u HIV infikovaných dospělých a dětí ve věku 4 měsíců a starších.

Farmakokinetické údaje u starších pacientů nejsou dostupné.

Ačkoliv byly průměrné hodnoty Cmax a Cmin přibližně o 20% vyšší a průměrné hodnoty AUC o 16% vyšší u žen v porovnání s muži, nebyl tento rozdíl považován za klinicky významný. Žádný klinicky důležitý farmakokinetický rozdíl z důvodu rasy nebyl zjištěn.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje o emtricitabinu získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Obsah tobolky:
Krospovidon
Magnesium-stearát (E572)
Mikrokrystalická celulosa (E460)
Povidon (E1201)

Obal tobolky:
Želatina
Indigokarmín (E132)
Oxid titaničitý (E171)

Tiskařská barva obsahuje:
Černý oxid železitý (E172)
Šelak (E904)

6.2. Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3. Doba použitelnosti

3 roky.

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5. Druh obalu a velikost balení

Lahev z polyetylenu s vysokou hustotou (HDPE) vybavená polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem, Lahev obsahuje 30 tvrdých tobolek.

Blistry vyrobené z polychlortrifluoretylenu (PCTFE) / polyetylenu (PE) / polyvinylchloridu (PVC) / hliníku.
Každý blistr obsahuje 30 tvrdých tobolek.

Velikost balení: 30 tvrdých tobolek.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gilead Sciences International Limited
Cambridge
CB1 6GT
Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/03/261/001
EU/1/03/261/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

24.10.2003 / 22.9.2008

10. DATUM REVIZE TEXTU

27.7.2011

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu.

datum aktualizace

2006/01/10/M
2007/03/08/V
2008/11/13/V
2009/02/19/M
2009/07/27/M
2010/10/04/V
2011/08/10/V
Data pocházejí z Mikro-verze AISLP. Bezchybnost informace není zaručena. Tento text nelze dále komerčně šířít.

et" type="text/css" href="css/def.css" media="all"/>AISLP

EU/1/03/261/001-002
Rp.
J05AF09
EMTRIVA 200 mg por. cps. dur.

Composition - (usually active ingredients)

Each hard capsule contains 200 mg emtricitabine.

Pharmacotherapeutic Group

Antivirals for systemic use; nucleoside reverse transcriptase inhibitors.

Indication or Application (parapharm.)

The treatment of HIV-1 infected adults and children in combination with other antiretroviral agents.
This indication is based on studies in treatment-naive patients and treatment-experienced patients with stable virological control. There is no experience of the use of Emtriva in patients who are failing their current regimen or who have failed multiple regimens.
When deciding on a new regimen for patients who have failed an antiretroviral regimen, careful consideration should be given to the patterns of mutations associated with different medicinal products and the treatment history of the individual patient. Where available, resistance testing may be appropriate.
Data pocházejí z Mikro-verze AISLP. Bezchybnost informace není zaručena. Tento text nelze dále komerčně šířít.

Start: http://milos.bobcik.sweb.cz/lek.php?kod=1

http://milos.bobcik.sweb.cz/miloš.bobčík.php

Další odkaz: http://milos.bobcik.sweb.cz/lek.php?kod=26639

http://www.znamylekar.cz/vera-papouskova/neurolog/praha-6